2022年01月28日讯 /生物谷BIOON/ --赛诺菲（Sanofi）合作伙伴再生元（Regeneron）近日联合公布，已自愿撤回抗PD-1疗法Libtayo（cemiplimab）二线治疗晚期宫颈癌患者的补充生物制品许可申请（sBLA）。这一决定是在2家公司与美国食品和药物管理局（FDA）未能就某些上市后研究达成一致后做出的。与美国以外地区的监管机构的讨论正在进行中。
2021年10月，FDA受理Libtayo的sBLA并进行优先审查：用于治疗含铂化疗期间或化疗后疾病进展的复发或转移性宫颈癌患者。FDA已指定《处方药用户收费法》（PDUFA）目标行动日期为2022年1月30日。根据当时发布的公告，该sBLA也正在FDA的Orbis项目下进行审查。Orbis是美国FDA肿瘤卓越中心（OCE）于2019年9月推出的一个项目，旨在为美国FDA及其国际合作的监管机构提供一个针对肿瘤产品的共同提交和审批协作框架，加快审评流程，实现不同国家同步批准癌症用药申请。
据估计，全球每年约有57万人被诊断为宫颈癌，死亡人数超过25万。在美国，每年有14.5万例新确诊病例，死亡4000例。自从赛诺菲与再生元提交sBLA之后，另一款抗PD-1疗法被批准用于一线治疗表达PD-L1的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者。
具体而言，2021年10月，美国FDA批准默沙东抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达?，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）：联合铂类化疗（加用或不加用贝伐单抗[bevacizumab]），用于一线治疗经FDA批准的检测方法证实为肿瘤表达PD-L1（合并阳性评分[CPS]≥1）的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者。
值得一提的是，Keytruda是首个被批准用于这些患者一线治疗的抗PD-1组合疗法。来自关键3期KEYNOTE-826试验（NCT03635567）的数据显示：与化疗相比，Keytruda+化疗（±贝伐单抗）一线治疗将死亡风险显著降低36%。KEYNOTE-826试验在617例在先前没有接受过系统化疗、也不再适合根治性治疗（如手术和/或放疗）的持续性、复发性或转移性宫颈癌（包括鳞状细胞癌、腺鳞状癌、腺癌）成人患者中开展，评估了Keytruda对比安慰剂，联合铂类化疗（紫杉醇+顺铂，或紫杉醇+卡铂）加用或不加用贝伐单抗（bevacizumab）用于一线治疗的疗效和安全性。研究主要终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。次要终点包括：总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性。
结果显示，在肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）的患者中：与安慰剂+化疗（±贝伐单抗）相比，Keytruda+化疗（±贝伐单抗）改善了OS、PFS、ORR、DOR。不论是否加用贝伐单抗，结果均一致。具体数据为：（1）OS方面，与安慰剂+化疗（±贝伐单抗）相比，Keytruda+化疗（±贝伐单抗）将死亡风险降低36%（HR=0.64[95%CI:0.50-0.81]；p=0.0001）。（2）PFS方面：与安慰剂+化疗（±贝伐单抗）相比，Keytruda+化疗（±贝伐单抗）将疾病进展或死亡风险降低了38%（HR=0.62[95%CI，0.50-0.77]；p<0.0001）。（3）ORR方面：Keytruda+化疗（±贝伐单抗）组显示ORR为68%（95%CI:62-74），安慰剂+化疗（±贝伐单抗）组显示ORR为50%（95%CI:44-56）。（4）DOR方面：Keytruda+化疗（±贝伐单抗）组的中位DOR为18.0个月（范围：1.3+至24.2+个月），安慰剂+化疗（±贝伐单抗）组的DOR为10.4个月（范围：1.5+至22.0+个月）。该试验中，Keytruda的安全性与先前研究报道的一致。
Keytruda一线治疗关键3期KEYNOTE-826试验结果（NCT03635567）
Libtayo二线治疗宫颈癌的sBLA基于3期临床试验（EMPOWER-Cervical 1）的数据。这是在晚期宫颈癌开展的最大规模的临床试验，入组了先前接受含铂化疗治疗后疾病进展的复发或转移性宫颈癌患者，不论PD-L1表达状态或组织学如何。研究中，将Libtayo单药疗法与研究调查员选择的化疗进行了对比。
研究数据于2021年5月在欧洲肿瘤内科学会虚拟全体会议（ESMO Virtual Plenary）上公布。结果显示：与化疗相比，Libtayo显著改善了总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）。此外，患者报告结果（PRO）方面，Libtayo优于化疗，且具有显著差异。具体数据为：与化疗相比，将死亡风险降低31%（HR=0.69，单侧p=0.00011）、将疾病进展风险降低25%（HR=0.75，单侧p=0.00048）、将ORR显著提高（16% vs 6%；单侧p=0.00004）。
复发性或转移性宫颈癌是出了名的难以治疗，而且在一线化疗后没有经过批准的标准护理方案。这项试验中，入组的患者，不论肿瘤PD-L1状态如何。结果证实Libtayo与化疗相比具有显著疗效。
EMPOWER-Cervical 1是一项开放标签、随机、多中心、3期
临床试验，在接受含铂化疗后病情进展的复发或转移性宫颈癌患者中开展，将Libtayo单药疗法与研究者选择的化疗方案进行了比较。无论患者
肿瘤PD-L1表达情况如何均可入组，78%的患者为鳞状细胞癌（SCC），22%的患者为腺癌（AC）。
这是晚期宫颈癌治疗方面开展的最大规模的3期随机
临床试验，共入组了全球14个国家的女性患者（中位年龄：51岁）。这些患者被随机分为Libtayo单药治疗组（每3周一次，350毫克）或研究者选择的常用化疗方案组（培美曲塞、长春瑞滨、拓扑替康、伊立替康或吉西他滨）。与化疗组相比，Libtayo治疗组患者经历了：
——在整个研究群体（SCC+AC）中：（1）死亡风险降低了31%，Libtayo治疗组（n=304）中位生存期为12.0个月、化疗组（n=305）为8.5个月，数据具有统计学显著差异（HR=0.69；95%CI:0.56-0.84；单侧p=0.00011）。（2）疾病进展风险降低25%（HR=0.75；95%CI:0.63-0.89；单侧p=0.00048）。（3）ORR显著提高（16% vs 6%；p=0.00004）、中位缓解持续时间（DOR）显著延长（16个月 vs 7个月）。
——在鳞状细胞癌群体（SCC）中：（1）死亡风险降低27%，Libtayo治疗组（n=239）中位生存期为11.1个月、化疗组（n=238）为8.8个月，数据具有统计学显著差异（HR=0.73；95%CI:0.58-0.91；单侧p=0.00306）。（2）疾病进展风险降低29%（HR=0.71；95%CI:0.58-0.86；单侧p=0.00026）。（3）ORR提高（18% vs 7%）。
——在腺癌群体（AC）中：（1）死亡风险降低44%，Libtayo治疗组（n=65）中位生存期为13.3个月、化疗组（n=66）为7.0个月，数据具有统计学显著差异（HR=0.56；95%CI:0.36-0.85；名义单侧p＜0.005）。（2）疾病进展风险降低9%（HR=0.91；95%CI:0.62-1.34）。（3）ORR提高（12% vs 5%）。
——健康状况/生活质量：Libtayo治疗的患者随着时间的推移，总体上能够改善或维持其基线的整体健康状况/生活质量（GHS/QOL），而那些接受化疗的患者则经历了从第8周期开始具有临床意义的恶化，根据EORTC QLQ-C30（总体估计平均变化95%CI：Libtayo改善1.01[-2.033，4.047]，化疗恶化-6.81[-10.977，-2.637]；差值=7.81；单侧名义p=0.00040）。
——该试验中，没有观察到Libtayo新的安全信号。Libtayo治疗组有88%的患者、化疗组有91%的患者出现不良事件，分别有30%、27%的患者出现严重不良事件。
宫颈癌是全世界女性癌症死亡的第四大原因，35-44岁的女性最常被诊断为宫颈癌。几乎所有的病例都是由人乳头瘤病毒（HPV）感染引起的，大约80%被归类为鳞状细胞癌（起源于宫颈底部的细胞），其余大部分是腺癌（起源于宫颈上部的腺细胞）。子宫颈癌在早期发现和有效治疗时通常是可以治愈的，但晚期的治疗选择更为有限。据估计，全世界每年约有57万女性被
诊断患有宫颈癌，每年死亡超过25万例。在美国，每年新确诊14500例，每年死亡约4000例。
Libtayo属于抗PD-(L)1抑制剂，这是当前备受瞩目的一类肿瘤免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型
肿瘤的潜力。Libtayo是一种全人单抗，靶向T细胞上的免疫检查点受体PD-1。通过与PD-1结合，Libtayo已被证明可以阻止癌细胞通过PD-1途径抑制T细胞的活化。
此前，Libtayo已被批准用于治疗2种最常见的皮肤癌晚期患者：（1）Libtayo是第一个获批治疗晚期皮肤鳞状细胞（CSCC）的药物，适用于治疗转移性CSCC患者以及不适合根治性手术或根治性放疗的局部晚期CSCC患者；（2）Libtayo是第一个获批治疗晚期基底细胞癌（BCC）的免疫疗法，该药适用于治疗先前已接受过一种hedgehog通路抑制剂（HHI）治疗或不适合该类药物治疗的晚期BCC患者。
2021年2月，Libtayo获得美国
FDA批准第3个适应症：用于一线治疗肿瘤高表达PD-L1（肿瘤比例得分[TPS]≥50%）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，具体为：肿瘤高表达PD-L1（TPS≥50%）、有转移性或局部晚期肿瘤、不适合手术切除或根治性放化疗、
肿瘤无EGFR、ALK或ROS1畸变的NSCLC患者。
Libtayo采用再生元专利化的Velocimmune技术平台创造并优化，目前正在再生元与赛诺菲的全球合作协议框架下进行联合开发，用于多种类型癌症的治疗。Libtayo的广泛临床项目集中在难治癌症上，包括皮肤癌、宫颈癌、实体瘤和血液癌症。（生物谷Bioon.com）